Hvorfor er NICU -stoffer stort sett uprøvd?

Nøyaktig 10 uker før termin, våknet Shannon Frick blødende. Hun var redd, men nå var hun vant til å være redd. Hele graviditeten hennes hadde vært fryktfylt. Selv om Shannon opprinnelig ble tvillinger, døde en baby gutt i livmoren da hun var 18 uker gravid. Overlevelse var langt fra sikker for broren fordi Shannons kropp ikke laget nok fostervann. Vi hadde blitt fortalt at hvis han kom til fødselen, ville det være 80 prosent sjanse for alvorlige nevrologiske og lungedefekter, husker Shannon, som nå er 34 år og bor sammen med familien sin i Holden, Massachusetts. Det var ødeleggende. Vi sørget over tapet av en baby og måtte tenke på hvor langt vi ville gå for å redde denne.

Shannon skyndte seg til University of Massachusetts Memorial Hospital, hvor blødningen hennes ble diagnostisert som en delvis placentabrudd, en tilstand der morkaken rives løs fra livmoren, noe som kan være dødelig for både mor og barn. Liam ble levert via akutt keisersnitt ved 30 ukers svangerskap. Han veide bare 10 kilo, men han pustet alene. Barnet ble ført bort til den nyfødte intensivavdelingen (NICU) før Shannon fikk sjansen til å holde ham. Likevel lot hun og mannen hennes, Michael, håpe.

Tekst, skrift, linje, .

Men i løpet av få timer begynte Liam å slite om luften. Leger skyndte seg for å sette ham på en respirator, og deretter en høyfrekvent oscillator, en slags suppet ventilator som tvinger luft inn i pasientens lunger ved å riste dem voldsomt. Babyens oksygen fortsatte å synke. Shannon var fremdeles på gjenopprettingsrommet da en neonatolog kom inn for å forklare at Liams sirkulasjonssystem ikke tilpasset seg godt til liv utenfor livmoren; blodtrykket hans var pigg og pulsen var uregelmessig. Shannon er sykepleier, så hun var klar over risikoen ved denne tilstanden, kjent som vedvarende neonatal pulmonal hypertensjon. Det begrepet skremte det evig levende helvete fra meg, sier hun. Jeg spurte legen: 'Er du sikker på at du klarer dette?'



Jeg vet at jeg kan, sa neonatologen til henne. Men de må prøve å behandle Liam med nitrogenoksid, en inhalasjonsmedisin som slapper av muskler i lungene for å forbedre respirasjonsfunksjonen. Legen forklarte at Food and Drug Administration hadde godkjent nitrogenoksid til bruk hos fullbårne babyer-men det ble ikke godkjent for preemier som Liam. Det var bare ikke nok data til å fortsette. FDA regulerer ikke legenes evne til å foreskrive legemidler til en ikke -godkjent pasientpopulasjon, men å gå av etiketten vil bety at de ikke hadde noen anelse om de potensielle bivirkningene eller komplikasjonene. Så la han til: Men hvis vi ikke gjør det, vil Liam sannsynligvis ikke leve gjennom de neste 24 timene.

Tekst, skrift, linje, .

Shannon nølte ikke. Jeg bryr meg ikke om at det ikke er testet, sa hun. Hvis mitt andre alternativ er å gå ut av dette sykehuset uten baby, må vi gjøre det.

Gamblingen deres så ut til å lønne seg. Liam begynte å stabilisere seg i løpet av de neste timene, og han kunne avvenne respiratoren fire dager senere. Men neste morgen viste et røntgenbilde at babyen hadde utviklet en liten hjerneblødning. Shannon og Michael visste at det sannsynligvis var en nitrogenoksid -bivirkning. De så på hverandre over Liams inkubator, begge tenkte det samme: Å gud. Dette er vår skyld.

Fricks jobbet med lite informasjon, men de var så heldige å vite så mye som de gjorde om legens beslutning. Nykatalogister og barneleger har blitt så vant til å forskrive et stoff utenfor etiketten, de tenker nesten ikke på det, sier Robert Ward, MD, emeritus-professor og tidligere direktør for University of Utah School of Medicine sitt pediatriske farmakologiske program. Og de forteller vanligvis ikke foreldrene hva de gjør.

Det er fordi 90 prosent av medisinene som brukes i NICU, så vel som flertallet som brukes i all pediatrisk medisin, aldri har blitt testet for sikkerhet eller effekt hos babyer, spesielt de som er født før full drektighet. Hvis leger utelukkende holdt seg til forskrivning på etiketten, ville de ikke kunne behandle de fleste pasientene som ble innlagt i deres omsorg.

Liam kom seg etter hjerneblødningen. Men Shannon og Michael kunne ikke slutte å spørre hverandre: Har vi gjort det riktige? Det var ingen måte å vite sikkert. Liam tilbrakte 10 uker på sykehusets NICU. Nå 3 år gammel, er han liten for sin alder, fortsetter å ha luftveisproblemer og tar fortsatt tak i tale og andre milepæler. Men han er her , sier Shannon i dag. Uten behandling av nitrogenoksid er hun sikker på at han ikke ville være det. Likevel er hun fortsatt rystet over beslutningen om høy innsats. Hvorfor er ikke denne medisinen studert slik at den kan godkjennes for bruk hos disse babyene? hun sier.

Barn, Lek, Småbarn, Moro, Gress, Baby, Plante, Fotografering, Ferie, Rekreasjon,

Liam i NICU, og i en alder av 3

høflighet av Shannon og Michael Frick

Vi er vant til å tro at USA tilbyr verdens mest banebrytende helsevesen, men land som Litauen og Bosnia har lavere Barnedødelighet enn vi gjør. Mens årsakene til det er komplekse , det viktigste er en høyere sykdomsrate ved fødselen. Og våre anerkjente medisinske eksperter jobber ofte med de minste, mest sårbare pasientene uten nett - avhengig av litt mer enn rå intuisjon om hvilken medisin de skal foreskrive.

Tekst, skrift, linje, .

FDA har ikke godkjent et nytt legemiddel spesielt for nyfødt bruk på 17 år. Christina Bucci-Rechtweg, MD, leder for pediatrisk og mors helsepolitikk for Novartis Pharmaceuticals, erkjenner raskt det desperate behovet for bedre forskning på pediatriske legemidler, men hun er også sløv på hvorfor det ikke skjer: penger. Dette gjør meg trist å snakke om, men det er veldig dyrt å utvikle en terapi som bare er [for] en veldig liten befolkning, forklarer hun. Du ser kanskje ikke avkastning på investeringen din, [og det] har vært en av hovedtingene som holder industrien borte fra dette feltet. Med andre ord: Du kan selge erektil dysfunksjonsmedisiner til titalls millioner voksne menn, men det er ingen fortjeneste i medisiner som redder livet til noen hundre tusen premature babyer. Det knuser hjertet mitt, sier Shannon. Vi snakker om små, små mennesker som ikke har gjort noe galt, men som kanskje ikke får en kampsjanse fordi selskaper ikke støtter denne forskningen.

Og fordi selskaper er motvillige til å investere i ny medisinsk forskning, er de fleste legemidlene som brukes i NICU i dag eldre og utenfor patent, noe som betyr at enhver produsent kan lage dem. Farmasøytiske selskaper tjener på nye medisiner, som de kan patentere og selge utelukkende i tre til syv år, ifølge FDA -forskrifter . Så det er ikke noe økonomisk insentiv for å få bedre sikkerhetsdata om eldre legemidler, når selskaper allerede selger dem så billig som mulig.

Tekst, skrift, linje, parallell, .

Men talsmenn for nyfødt narkotikaforskning hevder at den farmasøytiske forretningsmodellen ikke bør trumfe matematikk fra helse. Når en frisk baby forlater NICU, kan kostnaden for hans eller hennes behandling amortiseres over en 70-års levetid-mens behandling av hjertesykdommen til en 60-åring vil forlenge livet med kanskje 10 eller 15 år, topper . Jeg har prøvd å gjøre saken gjeldende for både legemiddelfirmaer og FDA at livstidsinnvirkningen bør heve viktigheten av denne forskningen, sier Francis Sessions Cole, MD, direktør for divisjonen for nyfødt medisin ved Washington University School of Medicine i St . Louis, Missouri. Men farmasøytiske selskaper er ikke like interessert i seks måneder gamle som er tiår unna å være en del av det større stoffkjøpspublikummet. Argumentet vasker ikke når det ikke er penger å tjene, bemerker Cole. Og likevel er disse babyene utrolig syke, og vi må gjøre noe.

Når vi ikke gjør det, kan det verste skje. I 2006 døde tre premature babyer på en uke etter at de ved et uhell fikk doser heparin i voksen størrelse, en blodfortynner som ble brukt til å skylle katetre og forhindre blodpropp, på Methodist Hospital i Indianapolis, Indiana. FDA bemerker at sikkerheten og effekten av heparin hos pediatriske pasienter ikke er fastslått, og inneholder til og med en spesifikk advarsel om de spesielle risikoene det kan utgjøre når det brukes hos nyfødte. (Nyheter rapportert at doser av stoffet i voksen størrelse feilaktig hadde blitt lagret i NICUs medisinskap; sykehuset ga ut en uttalelse som ga råd om og godtgjørelse til familiene.)

Slike skrekkhistorier er grunnen til at Rob og Alicia Furman fra Raymore, Missouri, var engstelige hver gang det kom medisiner til NICU for datteren deres. Briella ble født bare 23 ukers svangerskap 28. mars 2016 på Saint Luke's Hospital i Kansas City, Missouri, og veide bare 12 gram. Vi var heldige som var på det eneste sykehuset i vårt område som har små nok pusteslanger, sier Rob. Hvis vi hadde vært et annet sted, hadde de kanskje ikke engang prøvd å gjenopplive henne. Nesten hver av de 156 dagene Briella tilbrakte i NICU brakte en ny kamp for å holde henne i live. Hver gang Furmans spurte legene til Briella om de potensielle risikoene ved en behandling, sier de at de mottok det samme urovekkende svaret: Det er bare ingen forskning på det.

Barn, rosa, baby, småbarn, fødsel, hånd, fotografering, finger, spiker,

Briella på hennes første bursdag og i NICU

Hilsen av Alicia og Rob Furman

Det kraftige opiatfentanylet var et undersøkende legemiddel som ble foreskrevet Briella for smertebehandling. Fentanyl er ikke FDA-godkjent for bruk hos pasienter under 2 år fordi det ikke er studier som viser sikkerhet og effekt, og Furmans ble skremt over å se sykehusapoteket sende stoffet over i en 50 cm3 sprøyte i voksen størrelse. 'Dosen for Briella var bare en halv cc,' sier Alicia. 'Vårt medisinske team var utrolig, men hver gang de ga det til henne, tenkte jeg på hvordan det ville være så lett å misdose disse små babyene.'

Det forutsetter at leger vet den riktige dosen å gi i utgangspunktet. Hver morgen deltar Malgorzata Michalowska-Suterska på runder på intensivavdelinger ved Maria Fareri Children's Hospital ved Westchester Medical Center i Valhalla, New York, hvor hun jobber som klinisk farmasispesialist. Innbyggerne balanserer bærbare datamaskiner og kaffekrus; behandlende leger studerer røntgenstråler og avfyrer spørsmål. Michalowska-Suterska følger med en iPad, og gjør grundige notater om hver endring i pasientens medisinliste.

Ofte vil en lege stoppe for å spørre henne hvilken type vanndrivende eller stemningsstabilisator Michalowska-Suterska mener vil passe best for akkurat det barnet. Alt hun kan gjøre er å gjøre sitt beste gjetning.

Når mine kolleger kommer bort fra den voksne siden av sykehuset, kan de ikke tro at det er slik vi gjør ting, sier hun. Når en voksen får ny medisin, vet vi hvor godt det vil fungere fordi vi har utført disse fantastiske randomiserte, placebokontrollerte, dobbeltblindede studiene på 2000 pasienter. Hun refererer til gullstandardforskningen som Food and Drug Administration krever for at et nytt legemiddel skal komme på markedet: Store pasientlister blir tilfeldig tildelt grupper som mottar enten den aktuelle medisinen eller placebo som kontroll. Forsøkene er kjent som dobbeltblind, fordi verken pasienter eller leger vet hvilken pille de tar, noe som gjør at forskere kan analysere resultatene sine uten skjevhet. Hvis pasienter som tar stoffet går bedre enn pasienter som tar placebo (mens de oppfyller andre studiemål, for eksempel en lav bivirkning), er det sannsynlig at stoffet blir godkjent for bruk hos pasienter som de i studien.

Tekst, skrift, linje, .

I mellomtiden, på barneavdelingene: Vi har saksrapporter med to pasienter, sier Michalowska-Suterska. Eller veldig små studier. Hvis du kan finne en prøveversjon med 15 pasienter, tror du, Wow, dette er flott. Når en lege ber henne om å anbefale et stoff, ser hun på forskning som er gjort på voksne, og anslår deretter hvordan man titrerer en dose for en ett- eller to-pund preemie.

Men anslag får deg bare så langt. Omtrent en tredjedel av spedbarn opplever det leger og farmasøyter eufemistisk kaller en farmakinetisk overraskelse, hvor de utvikler bivirkninger som vanligvis ikke sees hos voksne pasienter - eller stoffet virker rett og slett ikke fordi dosen ikke var sterk nok, sier Matthew Laughon, MD , en neonatolog og professor i pediatri ved University of North Carolina i Chapel Hill. Denne overraskelsesraten er så høy fordi babyer ikke er små voksne: Hvert system i kroppen deres utvikler seg fortsatt, og de sirkulerer og metaboliserer medisiner på uforutsigbare måter. Enten du er 20, 40 eller 60 år, fjerner nyrene til en voksen narkotika ut av kroppen på mer eller mindre samme måte-og mye mer effektivt enn de nyutviklede nyrene til en nyfødt. Når du snakker om babyer født 10 eller 14 uker for tidlig, er modning etter fødsel uforutsigbar, sier Laughon.

Furmans sier at de forstår hvorfor de fleste medisinene som ble gitt til baby Briella ikke hadde relevant forskning: Oddsen for å overleve når du er født i 23 uker er bare 25 prosent, sier Rob. Selv om du kunne finne fire babyer som henne å studere, kommer tre av dem ikke til å klare det. Der går dataene dine. Hvert år blir bare 500 000 spedbarn født for tidlig i USA. Når du begynner å sortere dem etter medisinske diagnoser, blir listene enda kortere.

I tillegg til å kutte inn overskudd fra legemiddelfirmaet, gjør det det vanskelig å finne et virkelig representativt utvalg av babyer med samme type medfødt hjertefeil, eller samme type postnatal luftveisproblem. Og mange foreldre er forståelig nok skeptiske til forutsetningen. Ward husker at han prøvde å studere metadon som smertestillende middel hos nyfødte; han visste fra foreløpige data at det har færre bivirkninger enn mange andre smertestillende medisiner. Men over tre år klarte han bare å rekruttere syv barn til å delta i studien. Foreldre ville bokstavelig talt trekke seg tilbake fra meg, sier han. De ville si, 'Det vil gjøre barnet mitt til en narkoman.'

Tekst, skrift, linje, .

Forskere må også bestemme hvordan de skal kontrollere for en lang liste med variabler: Hvordan var mors prenatale helsehjelp? Hvilke andre rusmidler har barnet fått? Og de må bestemme seg for et rimelig sluttpunkt for forskningen - en vanskelig oppgave når målet er å redde babyens liv og gi dem en relativt normal levetid. Vi spør alltid, hvor lenge er lenge nok? sier Jonathan Davis, MD, sjef for nyfødtmedisin ved Floating Hospital for Children ved Tufts Medical Center i Boston. Avhengig av stoffet, må forskere kanskje følge forsøkspersonene sine i årevis for å vise at medisiner gitt ved fødselen ikke påvirker hvordan de lærer å gå, snakke eller gjøre lang divisjon. Og jo lenger en studie går, jo dyrere blir det.

Selvfølgelig kan leger og farmasøyter trekke på sin egen kliniske erfaring for disse avgjørelsene. Shannon Frick sier at hun følte seg trygg da Liams neonatolog avslørte at han hadde brukt nitrogenoksid til en baby med lignende problemer bare uken før. Men legens anekdotiske erfaring innebærer alltid en mindre utvalgsstørrelse og en høyere grad av bekreftelsesforstyrrelse enn et veldrevet forsøk. Og når forskere er endelig i stand til å se nøye på ofte brukte medisiner, oppdager de ofte problemer. Laughon peker på cisaprid, en medisin som brukes til å behandle magesykdom ved å flytte mageinnholdet langs fordøyelseskanalen, som ble fjernet fra markedet etter flere tiår med bruk da en studie endelig avslørte at det kan forårsake plutselig død hos babyer. [Vi har hatt] flere situasjoner der vi har gått tilbake for å studere medisiner etter at vi har brukt dem og funnet ut at, se og se, de er virkelig ikke trygge, sier Davis. Og det er synd for oss at vi egentlig ikke studerte det i utgangspunktet.

Davis har kjempet for disse studiene i det meste av karrieren. Han leder nå Neonatal Advisory Committee for FDA’s Office of Pediatric Therapeutics, og implementerer det han kaller et system med gulrøtter og pinner opprettet som et resultat av flere lover vedtatt de siste 15 årene og gjort permanente i henhold til FDA Safety and Innovation Act fra 2012 . Gulroten dinglet foran farmasøytiske selskaper er en seks måneders forlengelse av eksklusiviteten til ethvert nytt medikamentpatent hvis de studerer stoffet hos barn. Et ekstra seks måneder på patent kan oversette til millioner av dollar i eksklusivt salg, sier Ward. Det kan mer enn oppveie kostnadene ved forskningen.

Pinnen er at FDA nå kan kreve at legemiddelprodusenter skal studere medisiner hos barn når de sender inn en voksen søknad. Og de må vurdere å teste sine nye medisiner spesielt hos nyfødte (ikke bare eldre barn, som er lettere og billigere å studere). Hvis du ikke studerer stoffet i en nyfødt befolkning, må du kunne si hvorfor på søknaden din, sier Susan McCune, MD, direktør for FDAs Office of Pediatric Therapeutics.

Som et direkte resultat av denne lovgivningen har 675 medisiner fått etikettene sine oppdatert for å gjenspeile ny forskning om riktige doseringsretningslinjer for pediatriske pasienter. Men bare en brøkdel av disse stoffene vil hjelpe til med å behandle nyfødte, sier Ward. Resten er rettet mot eldre spedbarn og barn. Han og mange andre hevder at dagens regelverk ikke går langt nok. Til en viss grad har loven fått legemiddelselskaper til å fokusere på å utvikle legemidler som ikke har noen bruk hos barn, sier Cole. Det lar dem unngå problemet alle sammen. Bucci-Rechtweg fra Novartis er ikke uenig: Nyfødte sykdommer eksisterer stort sett ikke hos voksne, sier hun. Svært få nye behandlinger for voksne blir utviklet som kan [fungere] for den nyfødte befolkningen.

Men mens legemiddelindustrien analyserer sine lovgivningsmandater for smutthull, blir babyer i hver NICU og PICU i landet injisert med undersøkte medisiner. Etter at Rachel Thomas vann brøt mens hun var 16 uker gravid med sønnen Zachary, brukte hun de neste ti ukene på sengeleie og prøvde å avverge arbeidskraft. Jeg ble rådet til å ta en abort, fordi oddsen for at han overlevde var så dyster, sier hun. Vi var i en helveteverden.

Fotografi, Barn, Snapshot, Småbarn, Design, Fotografering, Ben, Svart-hvitt, Rom, Baby,

Zachary i NICU, og i en alder av 4

med tillatelse fra Rachel og Chris Thomas

Zachary ble levert via C-seksjon ved Inova Fairfax Hospital i Falls Church, Virginia, 14 uker før forfallsdato, og ble umiddelbart tatt bort for intubasjon. I likhet med Shannon hadde Rachel ikke engang holdt Zachary da hun ble bedt om å samtykke til bruk av nitrogenoksid i løpet av timer etter fødselen. Zachary stabiliserte seg på respiratoren, men klarte ikke å puste alene; i løpet av få dager begynte nyrene å stenge. En lege tok Rachel og Chris til side og forklarte at det var medisiner de kunne prøve. Men du bør kjenne dine rettigheter som foreldre, la han til. Hvis du på et tidspunkt ikke vil at vi skal fortsette, er det din rett å be oss stoppe og bare gi deg tid til å holde ham.

Tekst, skrift, linje, .

Det var det øyeblikket Rachel hadde brukt hele svangerskapet på å prøve å ikke forestille seg, men visste at det sannsynligvis ville komme - da hun og Chris måtte bestemme om de skulle kjempe for å redde babyen eller la ham dø i armene deres. Hun så på Chris og deretter på legen. Uansett hvilket stoff du trenger for å gi ham, bare gjør det, sa hun. 'Vi kommer til å kaste kjøkkenvasken på dette. I løpet av de syv månedene han tilbrakte på sykehusets NICU, ble Zachary foreskrevet 40 forskjellige medisiner.

Tre år senere husker Rachel ikke hvilken kombinasjon legene prøvde å behandle babyens nyresvikt - men hun husker at hun følte seg døv av lettelse da Zachary endelig våt bleien, et tegn på at nyrefunksjonen kom tilbake. Det var en av mange dager da hun forlot inkubatoren hans for å gå til NICUs private brystpumperom og gråte. Når avgjørelsene er så svarte eller hvite, tenker du ikke på bivirkninger eller langsiktig risiko, sier hun nå. Og det er vanskelig å forklare tåken vi beveget oss gjennom de første ukene; Jeg prøvde å forbli i denne positive nektetilstanden for å komme meg gjennom graviditeten min, og nå krasjet alt sammen. Hun kom seg etter en C-seksjon, pumpet morsmelk døgnet rundt og prøvde å finne ut hvordan hun kunne bli mor til en baby hun knapt kunne røre. Når Rachel nå blader gjennom den lange listen over Zacharys resepter, sier hun: De fleste av disse visste jeg aldri engang at han ble gitt.

Det kan være kjernen i saken. Foreldre som blir kastet ut i katastrofale spedbarnshelsekriser, må føle seg informert og kunne stole på at medisinske team kan ta bevisbaserte beslutninger. Men de opererer også gjennom en tåke av frykt, utmattelse, usikkerhet og sorg - og de vet ikke hva de ikke vet. Jeg [forteller] ikke foreldre på forhånd at det er store hull i vår forståelse av stoffskiftet hos babyer, sier Cole og bemerker at han vanligvis ikke deler denne informasjonen før en baby opplever en negativ effekt. Deretter forklarer vi med tilbakevirkende kraft at vi gjorde dette basert på den beste informasjonen vi hadde.

Riktig informasjon vil kreve mange års ny forskning og millioner av forskningskroner. I mellomtiden vokser hundretusenvis av barn som Liam, Briella og Zachary opp som overlevende - de minste babyene som overvant utrolige hindringer. Men å slå slike odds kommer med en pris, sier Rachel. Fire år senere er Zachary en søt, nysgjerrig gutt. Men han begynner bare å snakke i fullstendige setninger. Han sliter også med lav muskeltonus og betydelige forsinkelser i fôring og motoriske ferdigheter. Rachel lurer ofte på hvilke av sønnens utfordringer som er knyttet til hans tidlige fødsel, og hvilke som kan være de langvarige konsekvensene av alle stoffene som reddet livet hans. Jeg mener, noe forårsaket disse tingene, sier hun. Men jeg vet bare aldri.

Kapsel, piller, medisin, fargerikhet, .